Dalla genetica del colesterolo una soluzione per il diabete

Gli scienziati hanno confermato tre mutazioni che interrompono la funzione dei loro rispettivi geni, I pazienti che portavano una di queste mutazioni mostravano profili di colesterolo migliorati nel sangue e un rischio ridotto di malattie cardiache, aneurismi dell’aorta addominale o diabete, a seconda della mutazione del gene.

“L’idea è di utilizzare i dati genetici legati alle cartelle cliniche elettroniche di un numero molto elevato di individui per trovare varianti genetiche che migliorino simultaneamente i profili lipidici e proteggano dalle malattie cardiovascolari“, ha dichiarato Tim Assimes, MD, PhD, professore associato di medicina cardiovascolare. “Da lì, è possibile capire quali sono i migliori potenziali bersagli farmacologici.”

Tutti e tre i principali geni individuati nello studio – PDE3B, PCSK9 e ANGPTL4 – potrebbero un giorno essere bersagliati rispettivamente per il trattamento di malattie cardiache, aneurisma dell’aorta addominale o diabete. La mutazione in PDE3B, tuttavia, è la più intrigante, afferma Assimes, perché c’è già un farmaco sul mercato, chiamato cilostazolo, che imita la mutazione benefica di quel gene. Assimes ha confermato che il cilostazolo può anche essere un buon candidato per il trattamento delle malattie cardiache.

Lo studio sarà pubblicato online l’1 ottobre su Nature Genetics . Assimes è l’autore insieme a Derek Klarin, MD, collega clinico in chirurgia a Harvard, e Scott Damrauer, MD, assistente professore di chirurgia presso l’Università della Pennsylvania e il medico Michael Crescenz VA Medical Center di Philadelphia, ne condividono la paternità.

Per identificare in modo affidabile i fattori molecolari che influenzano i livelli di colesterolo nel sangue, Klarin, Damrauer e Assimes si sono rivolti alla realtà dei numeri. Attraverso il Million Veteran Program, un’iniziativa nazionale di ricerca basata sulla Veterans Health Administration che mira a identificare i determinanti genetici della salute e della malattia tra i veterani statunitensi, gli scienziati hanno riunito le informazioni genetiche con le letture di colesterolo di 297.626 veterani e hanno cercato varianti che giocano un ruolo importante nei livelli di colesterolo. Lo studio ha confermato 188 marcatori genetici precedentemente noti di colesterolo e ne ha identificati 118 nuovi.

I ricercatori hanno quindi scelto di rientrare in una stretta striscia di rare anomalie genetiche per ulteriori analisi attraverso una tecnica chiamata schermo di fenomenologia, o PheWAS. Sapevano già che queste mutazioni geniche influivano sul colesterolo, ma si chiedevano se le mutazioni potessero influenzare anche il rischio di altre malattie. La tecnica PheWAS raccoglie informazioni sul rischio di malattia da enormi banche dati di informazioni genetiche collegate a cartelle cliniche elettroniche.

Tre mutazioni genetiche trovate attraverso il monitoraggio hanno suscitato la curiosità dei ricercatori. Ogni mutazione influenzava favorevolmente i livelli di colesterolo dei veterani, ma differiva nel modo in cui influenzava il rischio di altre malattie: la mutazione PDE3B protetta dalle malattie cardiache; la mutazione in PCSK9 non solo diminuiva il rischio di malattie cardiache, qualcosa che era già noto, ma anche il rischio di aneurisma dell’aorta addominale; e la mutazione di ANGPTL4 ha attenuato il rischio per il diabete di tipo 2.

“Tutte queste mutazioni sono varianti di perdita di funzione, nel senso che o diminuiscono sostanzialmente o fermano del tutto la funzione del gene“, ha confermato Klarin. Questo potrebbe aprire la strada per lo sviluppo di un farmaco che copia ciò che fa la mutazione; se un gene difettoso della PDE3B riduce il rischio di malattie cardiache, potrebbe essere promettente per lo sviluppo farmaceutico. In questo studio, la mutazione PDE3B è stata associata a trigliceridi inferiori, livelli più elevati di HDL e un rischio inferiore del 20% di malattie cardiache.

“Sorprendentemente, c’è un farmaco generico economico che uso già per trattare i miei pazienti per una malattia vascolare che imita anche gli effetti della mutazione in PDE3B sui livelli di colesterolo, ma nessuno ha prestato attenzione a questi ‘effetti collaterali‘”, ha detto Damrauer. Solitamente il farmaco viene usato solo per trattare i sintomi dei blocchi nelle arterie delle gambe per migliorare la possibilità di camminare senza dolore nelle persone con malattie vascolari. Il prossimo passo è di indagare se lo stesso farmaco possa essere utilizzato per altri scopi terapeutici.

Sebbene questo lavoro possa aiutare a identificare nuove soluzioni per frenare le malattie cardiache, Assimes mette in guardia riguardo la richiesta di una prescrizione per il cilostazolo esclusivamente per questo scopo.

“La genetica aiuta a suggerire che questo farmaco può ridurre il rischio di malattie cardiache abbassando i trigliceridi, ma non è una prova“, ha confermato. “Non lo prescriverei fino a quando non verrà completata una ampia analisi randomizzata con cilostazolo o un farmaco correlato che guardi specificamente agli esiti della cardiopatia.

“Siamo stati ingannati prima da farmaci che hanno avuto effetti sul colesterolo, ma si sono rivelati non utili“, ha aggiunto. “Il miglioramento dei profili di colesterolo possono sembrare un grosso traguardo, ma se il farmaco non influisce sul risultato a cui miri, che è l’infarto in questo caso, allora è inutile.”

fonte@Stanford Medicine